《Cell》抗病毒治療新突破

時間:2022年5月13日
來源:Cell

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新型抗藥性藥物有朝一日可能會改變病毒性疾病的治療方法。

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皰疹病毒家族中的病毒是世界范圍內導致出生缺陷、失明和器官移植失敗的主要原因??共《舅幬锟梢詫惯@些病毒,但患者往往會產生耐藥性,從而使藥物無效。

現在,由Leor Weinberger博士和Sonali Chaturvedi博士領導的格萊斯頓研究所的研究團隊已經開發出了一種新的治療方法,稱為反饋干擾劑(feedback disruptors)。

一些對病毒生長至關重要的病毒蛋白在高水平時對細胞具有毒性。因此,當蛋白質水平過高時,這些蛋白質會關閉自身的生產,以防止它們所依賴的細胞死亡——這個系統被稱為負反饋回路。

正如在《Cell》雜志上報道的那樣,反饋干擾物瞄準并打破這些基因反饋回路,導致受感染細胞自我毀滅,阻止感染的發生。

“幾十年來,自然豐富的基因反饋回路已經被分析和描述,但直到現在,如何將這些發現轉化為藥物仍然是一個挑戰,”石溪大學生物醫學工程Henry Laufer教授Gábor Balázsi博士說,他沒有參與這項研究?!斑@項研究首次表明,反饋回路可以成為治療病毒的藥物靶點。這是一個全新的抗病毒治療概念,可以廣泛應用?!?/p>

切斷反饋回路的剎車

現有的皰疹病毒藥物通過破壞病毒在受感染細胞內復制的機制發揮作用。然而,這些藥物針對的特定病毒蛋白可以迅速發生少量的變化或突變,使它們能夠躲避攻擊。

“抗病毒藥物耐藥性是一個影響世界各地數百萬人的巨大問題,”這項新研究的第一作者、Gladstone的研究人員Chaturvedi說?!斑@就是為什么我如此關心設計抗耐藥性的療法?!?/p>

這種新的反饋干擾方法源于Weinberger實驗室早期發現的巨細胞病毒(CMV)的關鍵反饋回路,CMV是一種常見皰疹病毒。在一個被感染的細胞內,這個環調控IE86的產生,一種病毒繁殖所需的蛋白質。一旦IE86達到足夠高的濃度,它就會關閉自己的生產,直到濃度下降并穩定下來。這是因為太多的IE86對細胞是有毒的。

Leor Weinberger, senior investigator at Gladstone Institutes, working with his team

Weinberger和他的團隊發現,巨細胞病毒無法進化出對反饋干擾物的抵抗力。

在實驗室實驗中,當研究小組引入基因改變來“切斷回路的剎車”時,IE86的產量飆升,在產生更多病毒之前就摧毀了受感染的細胞。

Chaturvedi說:“這是違反直覺的,因為我們正在增加一種病毒蛋白質的產量,但最終會抵消感染,而不是加劇感染?!?/p>

科學家們意識到,如果他們能開發出一種藥物來破壞這個循環,他們就有可能在治療巨細胞病毒感染的同時避免耐藥性。

“這項研究表明,對反饋干擾物的抵抗需要病毒在多個不同的基因組位置進行大量突變,從而基本上重建一個新的反饋回路?!盬einberger說,他是這項研究的資深作者?!斑@種情況發生的可能性微乎其微,實驗室的實驗也證明了這一點;這種病毒在進化出對當前抗病毒藥物的耐藥性時沒有什么問題,但無法對反饋干擾物進化出耐藥性?!?/p>

反饋干擾器前景廣闊

現在的挑戰是開發一種這種藥物的候選藥物。通過生化實驗、數學建模和合成生物學,研究人員開發了一小段合成DNA,它與IE86結合,并防止它阻止自己的生產。他們稱這種新藥為反饋干擾劑。

其他的實驗室實驗表明,這種反饋干擾物確實殺死了CMV感染的細胞,但沒有傷害健康的細胞。

在一個關鍵的實驗中,該團隊表明,反饋干擾劑對細胞內的巨細胞病毒持續有效數月,而病毒沒有產生耐藥性。相反,CMV可以在僅僅2天內對抗病毒藥物阿昔洛韋產生耐藥性。研究人員還發現,感染了一種巨細胞病毒的老鼠在接受反饋干擾劑治療時,比接受安慰劑治療時表現更好。

接下來,該團隊展示了反饋干擾物可以被開發來針對其他病毒使用的類似反饋環,首先是導致失明的主要傳染性原因單純皰疹病毒1 (HSV-1)。他們發現,在感染HSV-1病毒后,用反饋干擾物治療過的老鼠的眼睛的病毒感染顯著下降。

此外,研究人員開發了一種針對導致COVID-19的病毒SARS-CoV-2的反饋干擾劑,在細胞實驗中顯示出了很好的抗病毒效果。

Sonali Chaturvedi, research investigator at Gladstone Institutes

Chaturvedi和她的同事開發的新型抗耐藥性治療方法不僅對巨細胞病毒和HSV-1有效,也對SARS-CoV-2等病毒有效。

Chaturvedi說:“這非常令人鼓舞,因為它表明,反饋干擾策略不僅限于基于DNA的病毒,如CMV和HSV-1,也可以設計用于RNA病毒,如SARS-CoV-2?!?/p>

事實上,研究人員預計,同樣的策略可以應用于任何涉及反饋回路的疾病,當反饋回路破裂時,關鍵蛋白質會產生過量?,F在,該團隊正在努力確定反饋回路是否可以針對癌癥,這是另一種面臨重大耐藥性挑戰的疾病。在未來,反饋干擾器也可能被開發用于對抗細菌疾病。

與此同時,對皰疹病毒反饋干擾物的額外實驗室研究可能會使該策略更接近臨床試驗。

Weinberger同時也是加州大學舊金山分校的生物化學、生物物理學和藥物化學教授,他說:“現在迫切需要更好的選擇來治療病毒感染,如CMV和HSV-1,它們進化出對當前抗病毒藥物的耐藥性。反饋回路已經被研究了幾十年,現在我們可能能夠針對它們進行治療,以克服耐藥性?!?/p>


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