靜止的癌細胞通過形成免疫抑制微環境來抵抗T細胞攻擊

時間:2022年5月12日
來源:medical Xpress

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研究員皮拉爾·巴爾多米諾斯目前正在哈佛大學達納·法伯癌癥研究所攻讀法國政治大學博士學位,她已經完成了一項關于某些腫瘤使用的防御機制的研究。

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Quiescent cancer cells resist T cell attack by forming an immunosuppressive niche
DOI: 10.1016 / j.cell.2022.03.033

研究人員Pilar Baldominos目前正在哈佛大學達納-法伯癌癥研究所攻讀她的大學Politècnica de València博士學位,她已經完成了一項關于一些腫瘤細胞用來擊敗免疫系統和免疫療法的防御機制的研究。她的研究成果發表在《細胞》雜志上,報告了她獲得的PADMEseq開創性技術,該技術由Baldominos在她攻讀博士學位期間開發,并得到了la Caixa基金會的資助。

PADMEseq(區域光轉換以確定微環境)是一種與JEDI (Just eGFP死亡誘導劑)小鼠結合使用的技術,后者是在丹娜-法伯癌癥研究所同一實驗室開發的,由同樣來自西班牙的朱迪思·阿古多·坎特羅指導。PADME和JEDI的名字都是受到了《星球大戰》的啟發。

“在我們的實驗室里,癌癥是黑暗的一面,科學是力量,”巴爾多米諾斯說,他指的是由電影制作人喬治·盧卡斯構思的流行傳奇。通過結合PADME和JEDI,免疫系統無法殺死的細胞區域可以在顯微鏡下被標記出來,以便與其他腫瘤區域進行比較。

“我們已經在腫瘤中發現了一種細胞群,它們能夠承受免疫治療,盡管最初看起來‘休眠’,但它們能夠產生新的腫瘤。多虧了我們的技術,我們現在知道這些耐藥細胞聚集在一起,形成了一種敵對的鄰居,實際上免疫系統的細胞是無法穿透的,免疫系統本應該殺死它們。事實上,少數設法進入的免疫系統細胞是高度失調的,甚至有利于腫瘤而不是對抗它,”巴爾多米諾斯解釋說。

達納法伯癌癥研究所的研究小組的工作表明,腫瘤內有一些小區域,這些區域的腫瘤細胞具有非常特殊的特征。這些細胞的特點是幾乎不分裂,并在周圍為免疫系統制造一個敵對的環境,使它們得以生存,并確保治療繼續失敗,盡管努力恢復免疫。

“研究那些免疫系統試圖殺死但無法殺死的細胞是非常復雜的,因為我們需要知道我們的淋巴細胞在尋找哪個目標,并檢查幸存的腫瘤細胞是否仍然有它(這被稱為免疫編輯)。多虧了JEDI小鼠(Just eGFP Death Inducer),我們現在已經能夠第一次觀察到這種現象,因為它的淋巴細胞已經經過修飾,能夠識別一種可以引入腫瘤細胞的綠色熒光蛋白。這個模型不僅可以讓我們完全控制淋巴細胞和腫瘤細胞之間的相互作用,而且還可以明確地分離那些仍然含有這種蛋白質但尚未被免疫系統清除的細胞,”Baldominos解釋道。

一旦這些抗治療腫瘤微區被確定,研究小組的下一步就是研究它們包含哪些細胞以及它們的狀況(免疫系統細胞可以對腫瘤起作用或對抗作用)。PADMEseq技術就是為此而開發的。

“老鼠的細胞可以從熒光綠色變成紅色,我們可以使用顯微鏡來標記那些免疫系統無法殺死的細胞的區域,并將它們與其他腫瘤區域進行比較。這使得我們能夠獲得極其精確的分辨率。通過這種方式,我們發現耐藥微區的特征是免疫系統細胞密度較低,而進入這些微區的細胞具有促腫瘤的特性,從而阻止免疫系統正常工作,這解釋了治療的耐藥性,”Baldominos補充說。

這些發現可以幫助醫生更好地選擇對免疫治療反應最好的患者,并促進改善目前的治療?!傲私膺@些細胞的鄰居是誰,有助于我們理解為什么治療失敗,并為研究如何扭轉這種情況開辟了新的途徑,”巴爾多米諾斯總結道。

關于免疫療法

免疫療法包括恢復免疫系統,使其攻擊并消滅腫瘤。這種治療方法標志著某些腫瘤的革命。它在2013年被《科學》雜志評為“年度發現”,并在2018年獲得了諾貝爾醫學獎。最近,它已被批準作為治療三陰性乳腺腫瘤的一線藥物,可延長預期壽命。然而,只有20%的患者對永久性治療有反應。

“我們的論文研究的是那些能夠抵抗免疫系統攻擊的癌細胞,以便了解它們的樣子和行為。這將是理解為什么免疫療法可能在一些患者身上失敗的第一步,這將允許我們考慮未來可能改善它的替代方案,”Pilar Baldominos說。

                       

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