與多種腫瘤類型的免疫治療反應相關的T細胞彈性模型

時間:2022年5月7日
來源:nature medicine

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與T細胞對腫瘤源性免疫抑制信號的恢復力相關的基因特征預測對免疫檢查點抑制劑和過繼細胞治療的反應,并確定FIBP是T細胞活性的負調節因子

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摘要

盡管在癌癥免疫治療方面取得了突破,但由于免疫抑制環境,大多數腫瘤反應性T細胞不能在實體腫瘤中持續存在。我們開發了Tres(腫瘤彈性T細胞),一個利用單細胞轉錄組數據識別對免疫抑制信號有彈性的T細胞特征的計算模型,如轉化生長因子-β1,腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體和前列腺素E2。使用接受免疫檢查點抑制劑(n = 38)的患者治療前腫瘤的大量T細胞轉錄組數據,Tres可靠地預測了黑素瘤、肺癌、三陰性乳腺癌和B細胞惡性腫瘤患者對免疫治療的臨床反應。嵌合抗原受體T細胞治療的輸注產品(n = 34)和嵌合抗原受體T細胞或腫瘤浸潤淋巴細胞治療的預制造樣品(n = 84)。此外,Tres還發現FIBP是許多實體腫瘤中抗腫瘤T細胞的首選陰性標記物,其功能大部分未知。在小鼠和人供體CD8+ T細胞中,FIBP敲除顯著增強了體外共培養中T細胞介導的腫瘤殺傷作用。此外,在小鼠T細胞中敲除Fibp可以增強B16腫瘤模型中過繼細胞轉移的體內療效。Fibp敲除T細胞表現出降低膽固醇代謝,從而抑制效應T細胞功能。這些結果證明了Tres在識別T細胞有效性的生物標志物和實體腫瘤免疫治療的潛在治療靶點方面的實用性。

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