一種蛋白質可能是潛在的抗菌機制模型

時間:2022年5月9日
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美國能源部布魯克海文國家實驗室的科學家和他們的合作者發現了一種對細菌致命的蛋白質。新發現的蛋白質可以作為一個模型,幫助科學家解開這些藥物對細菌致命作用的細節,并可能為未來的抗生素指明道路。

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美國能源部布魯克海文國家實驗室的科學家和他們的合作者發現了一種對細菌致命的蛋白質。新發現的蛋白質可以作為一個模型,幫助科學家解開這些藥物對細菌致命作用的細節,并可能為未來的抗生素指明道路。

這項新發現發表在《公共科學圖書館·綜合》雜志上,題為《氨基糖苷類抗生素誘導的毒性異常蛋白多肽模型》。

研究人員寫道:“氨基糖苷類抗生素在翻譯過程中干擾同源tRNAs的選擇,導致合成異常蛋白質,這是導致細胞死亡的最終原因?!比欢?,異常蛋白質的潛在毒性以及它們如何避免被細胞的蛋白質質量控制(QC)機制降解尚不清楚。這里我們報告水平的熱休克轉錄因子(HS)σ32急劇上升后暴露的大腸桿菌氨基糖苷類卡那霉素(直),表明至少有一些異常的蛋白質合成的這些細胞被DnaK公認為基質,分子伴侶蛋白調節HS響應,細菌中主要的蛋白質QC途徑?!?/p>

“確定細菌的新目標和控制細菌生長的替代策略將變得越來越重要,”布魯克海文生物學家Paul Freimuth博士說,他領導了這項研究。他解釋說,細菌已經對許多常用藥物產生了耐藥性,許多科學家和醫生擔心這些耐抗生素細菌可能引發大規模疫情。

Freimuth說:“我們的發現離成為藥物還有很長的路要走,但第一步是了解其機制?!薄拔覀円呀洿_定了一種單一蛋白質,它模仿了用氨基糖苷處理細菌時產生的異常蛋白質的復雜混合物的效果。這給我們提供了一種研究殺死細菌細胞的機制的方法。然后可能會開發出一種新的抑制劑來做同樣的事情?!?/p>

研究小組發現毒性因子根本不是一種植物蛋白質。這是一條氨基酸鏈,蛋白質的基石,毫無意義。

當細菌的核糖體(細胞的蛋白質制造機器)將構成遺傳密碼的字母“錯位”翻譯時,錯誤地大量制造出了這條毫無意義的鏈。核糖體不是讀取編碼特定氨基酸的三個字母組成的代碼塊,而是只讀取其中一個字母塊的第二個字母和下一個三元組的第一個字母。這導致了錯誤的氨基酸的位置。

Freimuth說:“這就像從每個單詞的中間開始讀一個句子,然后把它和下一個單詞的前半部分連接起來,產生一串胡言亂語?!?/p>

這種蛋白質讓Freimuth想起了一種叫做氨基糖苷類抗生素。這些抗生素迫使核糖體在合成蛋白質時犯類似的“階段性”錯誤和其他種類的錯誤。其結果是:所有細菌的核糖體都會產生胡言亂語的蛋白質。

“如果一個細菌細胞有5萬個核糖體,每個核糖體都會產生不同的異常蛋白,那么這種毒性效應是由一種特定的異常蛋白造成的,還是由許多種異常蛋白的組合造成的?”這個問題幾十年前就出現了,一直沒有得到解決?!?/p>

新的研究表明,僅僅一個異常蛋白質就足以產生毒性作用。

Freimuth和他的團隊發現,異常的植物蛋白激活了蛋白質質量控制的最初步驟,但直接需要降解異常蛋白的過程的后期階段被阻斷了。他們還發現,細胞的生命和死亡之間的差異取決于異常蛋白質產生的速度。

Freimuth說:“當細胞中含有許多編碼異常植物蛋白的基因副本時,質量控制機制檢測到蛋白質,但無法完全降解它?!薄叭欢?,當我們減少基因拷貝的數量時,質量控制機制能夠消除有毒蛋白質,細胞得以存活?!?/p>

他指出,在用亞致死劑量的氨基糖苷類抗生素處理過的細胞中也會發生同樣的情況?!百|量控制反應被強烈激活,但細胞仍然能夠繼續生長,”他說。

“好消息是,現在我們有了一個已知的氨基酸序列的單一蛋白質,我們可以用它作為模型來探索這種機制,”Freimuth說。

Freimuth說:“下一步將是確定我們的蛋白質在膜通道復合物中的結構,以研究蛋白質如何抑制正常的通道功能?!?/p>

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