工程活生物療法

時間:2022年4月18日
來源:賽特科技

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麻省理工學院的工程師們開發了一種新方法來幫助保護人類消化道的自然菌群。

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L. Lactis spTEM1       

人體腸道微生物組的插圖

能夠安全地分解抗生素的微生物可以防止機會性感染,并減少抗生素耐藥性的傳播。

抗生素是救命的藥物,但它們也會傷害生活在人類腸道中的有益微生物。在接受抗生素治療后,一些患者有發生炎癥或艱難梭狀芽胞桿菌等機會性感染的風險。對腸道微生物濫用抗生素也會導致耐藥性的傳播。

為了降低這些風險,麻省理工學院的工程師們開發了一種新方法來幫助保護人類消化道的自然菌群。他們提取了一種人類食用安全的細菌菌株,并對其進行改造,使其能夠安全地產生一種酶,這種酶可以分解一種被稱為β -內酰胺的抗生素。這些藥物包括氨芐西林、阿莫西林和其他常用藥物。

研究人員在一項對小鼠的研究中發現,當這種“活的生物療法”與抗生素一起使用時,它保護了腸道中的微生物群,但允許在血液中循環的抗生素水平保持高水平。

“這項工作表明,合成生物學可以用來創造一種新的工程療法,以減少抗生素的副作用,”這項新研究的資深作者、麻省理工學院醫學工程與科學研究所(IMES)和生物工程系的特米爾醫學工程與科學教授James Collins說。

該論文于2022年4月11日發表在《自然生物醫學工程》雜志上。

麻省理工學院的研究人員設計了一種細菌,如圖所示為乳酸乳桿菌spTEM1,它可以幫助保護人類消化道的自然菌群不受抗生素的影響,并防止艱難梭菌等機會性感染的發展。資料來源:由研究人員提供,由麻省理工學院新聞編輯

保護腸道

在過去的20年里,研究表明,人類腸道中的微生物不僅在新陳代謝方面發揮著重要作用,而且在免疫功能和神經系統功能方面也發揮著重要作用。

Cubillos-Ruiz說:“在你的一生中,這些腸道微生物聚集成一個高度多樣化的群體,在你的身體中完成重要的功能?!薄爱斔幬锘蛱厥怙嬍车雀深A措施影響了微生物群的組成,并創造了一種被稱為失調的狀態時,問題就出現了。一些微生物群消失了,而另一些微生物群的代謝活性增加了。這種不平衡會導致各種健康問題?!?/p>

可能出現的一個主要并發癥是艱難梭菌感染,這種微生物通常生活在腸道中,但通常不會造成傷害。然而,當抗生素殺死與艱難梭菌競爭的菌株時,這些細菌就會接管并導致腹瀉和結腸炎。在美國,艱難梭菌每年感染約50萬人,并導致約1.5萬人死亡。

醫生有時會給服用抗生素的人開益生菌(有益菌的混合物),但這些益生菌通常也容易受到抗生素的影響,而且它們不能完全復制腸道中發現的原生菌群。

Cubillos-Ruiz說:“標準的益生菌無法與本地微生物的多樣性相比。它們無法完成與你一生培育的原生微生物相同的功能?!?/p>

為了保護微生物群不受抗生素的影響,研究人員決定使用改良的細菌。他們改造了一種名為乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)的細菌菌株,這種細菌通常用于奶酪生產,可以產生一種酶,分解β -內酰胺類抗生素。這些藥物約占美國抗生素處方的60%。

當這些細菌被口服時,它們會短暫地進入腸道,在那里它們會分泌一種叫做β -內酰胺酶的酶。然后這種酶分解到達腸道的抗生素。當口服抗生素時,藥物主要從胃進入血液,所以藥物仍然可以在體內高水平循環。這種方法也可以和注射的抗生素一起使用,抗生素最終也會到達腸道。工作完成后,這些工程細菌就會通過消化道排出體外。

使用能降解抗生素的工程細菌具有獨特的安全要求:β-內酰胺酶使細胞對抗生素產生耐藥性,它們的基因很容易在不同的細菌之間傳播。為了解決這個問題,研究人員使用合成生物學的方法來重新編碼細菌合成酶的方式。他們將β -內酰胺酶的基因分解成兩部分,每一部分編碼酶的一個片段。這些基因片段位于不同的DNA片段上,這使得這兩個基因片段不太可能轉移到另一個細菌細胞上。

這些β-內酰胺酶片段被輸出到細胞外,在那里進行重組,恢復酶的功能。由于β -內酰胺酶現在可以在周圍環境中自由擴散,它的活動對腸道細菌群落來說是一種“公益”。這阻止了工程細胞獲得優于原生腸道微生物的優勢。

Cubillos-Ruiz說:“我們的生物控制策略可以將抗生素降解酶輸送到腸道,而不會有基因水平轉移到其他細菌的風險,也不會因活的生物療法獲得額外的競爭優勢?!?/p>

維持微生物多樣性

為了測試他們的方法,研究人員每次給小鼠注射氨芐青霉素,就給小鼠口服兩劑工程細菌。工程細菌進入腸道,開始釋放β -內酰胺酶。研究人員發現,在這些小鼠的血液循環中,氨芐青霉素的含量與沒有接受這種工程細菌的小鼠一樣高。

在腸道中,與只接受抗生素的小鼠相比,接受工程細菌的小鼠保持了更高水平的微生物多樣性。這些小鼠在服用氨芐青霉素后,微生物多樣性水平顯著下降。此外,接受工程細菌的小鼠中沒有一只出現機會性艱難梭菌感染,而所有只接受抗生素的小鼠腸道中都顯示出較高水平的艱難梭菌。

Cubillos-Ruiz說:“這有力地證明了這種方法可以保護腸道微生物群,同時保留抗生素的效力,因為你不會改變血液中的水平?!?/p>

研究人員還發現,消除抗生素治療的進化壓力,使腸道微生物在治療后產生抗生素耐藥性的可能性大大降低。相比之下,他們確實發現,在接受抗生素而不是工程細菌的小鼠體內存活的微生物中,存在許多抗生素耐藥性的基因。這些基因可以傳遞給有害細菌,從而加劇抗生素耐藥性問題。

研究人員現在打算開始開發一個人類患者的治療版本。

“如果腸道內不需要抗生素作用,那么你就需要保護微生物群。這就像當你做X光檢查時,你會穿一條鉛圍裙來保護你身體的其他部分免受電離輻射的傷害,以往任何干預措施都無法提供這種程度的保護。通過我們的新技術,我們可以通過保存有益的腸道微生物和減少新的抗生素耐藥變種的出現機會,使抗生素更安全?!?/p>


參考文獻:“An engineered live biotherapeutic for the prevention of antibiotic-induced dysbiosis” by Andrés Cubillos-Ruiz, Miguel A. Alcantar, Nina M. Donghia, Pablo Cárdenas, Julian Avila-Pacheco and James J. Collins, 11 April 2022, Nature Biomedical Engineering.
DOI: 10.1038/s41551-022-00871-9

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