《Science》高血壓藥物也會影響大腦!

時間:2022年4月18日
來源:精準醫學趨勢

編輯推薦:

科學家發現ACE抑制劑可以調節伏隔核神經回路中的內源性阿片肽水平,并可能用于治療藥物成癮。

廣告
   X   

 

大腦有一個專門負責由食物、性、成癮藥物等引起的愉悅感覺的核。它位于基底神經節的紋狀體,稱為伏隔核。

研究表明,自閉癥和抑郁癥等多種精神疾病都與大腦伏隔核中刺狀投射神經元的輸出不平衡有關。

伏隔核的刺狀投射神經元表達多巴胺受體Drd1 (D1-MSNs)或Drd2 (D2-MSNs),這兩種受體都在神經回路的調節中發揮關鍵作用[1-3]。)

眾所周知,血管緊張素轉換酶(ACE)是人體調節血壓的重要物質。它通過裂解血管緊張素I而產生血管緊張素II,血管緊張素I作用于血管緊張素II受體,從而參與血壓和體液的調節。

ACE抑制劑(ACEI),卡托普利,是臨床上常用的抗高血壓藥物,也可改善心臟病患者的心室重構。

既往研究發現,在大腦背側紋狀體和伏隔核中,ACE在D1-MSN的激發下可大量表達,并參與紋狀體興奮性突觸傳遞的調節[4-5]。

最近,明尼蘇達大學醫學院的Brian H. Trieu教授團隊發表了他們在《Science》上的研究結果,他們發現ACEI可以調節伏隔核神經回路中內源性阿片肽的水平,從而降低阿片類成癮行為。

他們是如何得出這一重大結論的?

首先,他們用雙轉基因小鼠伏隔核大腦切片組織進行了全細胞記錄實驗,發現卡托普利對D1-MSN的興奮性突觸傳遞產生了長期抑制,這一現象被稱為卡托普利長期抑郁。

卡托普利對D2-MSNs及鄰近腦區興奮性突觸也無影響,ACE的表達均較低。這表明,D1-MSN是伏隔核中的多巴胺受體,ACE在其中起主要作用。

隨后,他們還探索了是否其他ACE抑制劑或類似物引起了上述抑制。

他們發現,在纈沙坦、血管緊張素II受體拮抗劑或外源性血管緊張素多肽存在的情況下,D1-MSN不會出現長期抑郁,這表明ACEI類似物不會通過D1-MSN起作用。

為了進一步探索卡托普利長期抑制的潛在受體,他們使用一種常見的阿片受體拮抗劑納洛酮干預D1-MSN。

在納洛酮存在的情況下,D1-MSN沒有經歷卡托普利誘導的長期抑郁,這表明這種抑制可能與阿片受體有關。

接下來,他們探索了卡托普利長期抑制伏隔核神經回路中D1-MSN的其他潛在成分,其中阿片受體配體腦啡肽是關注的焦點。

Met-enkephalin-Arg-Phe (MERF)是一種與阿片受體高度親和性的腦啡肽,由組成型腦啡肽源基因(Penk)編碼,在伏隔核中大量表達[6-7]。

他們定量了卡托普利干預小鼠腦切片后腦啡肽和其他神經肽的釋放水平,發現伏隔核釋放的MERF高于背側紋狀體組織。

此外,他們還發現,在Penk敲除小鼠中,腦啡肽信號丟失,這表明Penk是伏隔核中腦啡肽的主要來源。

在細胞實驗中,他們發現抑制ACE顯著增加了MERF的釋放,而不影響常規腦啡肽或其他神經肽的釋放水平,并且還導致了D1-MSN的長期抑制。

既往研究證實,D2-MSNs也可以高表達Penk[8]。

他們用用D2-MSNs標記的基因小鼠腦片進行實驗,進一步排除了D2-MSNs自發釋放MERF的干擾。

為了進一步研究MERF如何調節伏隔核中的突觸傳遞,他們測量了興奮性突觸后電流。

實驗結果表明,只有特定濃度的卡托普利與MERF聯合作用才能導致D1-MSN中興奮性突觸后電流頻率的突觸抑制,說明兩者共存可以發揮突觸調節作用。

他們還確定了負責ACE抑制的阿片受體亞型。在不同選擇性阿片受體拮抗劑存在的情況下,使用卡托普利和閾值MERF記錄D1-MSN中的興奮性突觸后電流。

實驗結果表明,阿片受體(MOR)拮抗劑CTAP能完全阻斷興奮性突觸后電流的減少;此外,與基因敲除小鼠的交叉繁殖實驗發現,缺乏功能性MOR的小鼠沒有D1-卡托普利對MSNs的長期抑制證實了抑制ACE的特定阿片肽受體是MOR。

最后,他們在動物實驗中證實了這一點。研究表明,成癮藥物的獎賞效應是由D1-MSN的激活和興奮性突觸輸入[9]的增強驅動的。

Brian H.Trieu教授在芬太尼作用下在環境中表現出強烈的位置偏好,但在卡托普利注射后,偏好顯著減弱,證實卡托普利抵消了芬太尼(fentanyl)對小鼠的獎賞效應,而卡托普利本身在位置調節實驗中不獎賞小鼠或相反。

此外,服用卡托普利的小鼠之間的社會互動增加了。

總之,Brian H. Trieu教授團隊的研究表明,ACE可以通過內源性阿片肽控制伏隔核腦回路的突觸可塑性,而ACEI可以抑制D1-MSN的激活和興奮性突觸輸入,并發現共同作用的腦啡肽MERF和作用的阿片受體MOR、ACEI可降低芬太尼誘導小鼠的獎勵效應。

本研究表明,中樞抑制ACE可以控制內源性阿片肽信號轉導,從而降低成癮風險等臨床益處。未來發現具有中樞活動的ACEI,有望開啟腦回路特異性藥物治療的新時代。

 

參考文獻:


[1] Rothwell PE, Fuccillo MV, Maxeiner S, et al. Autism-associated neuroligin-3 mutations commonly impair striatal circuits to boost repetitive behaviors. Cell. 2014;158(1):198-212. doi:10.1016/j. cell.2014.04.045

[2] Schwartz N, Temkin P, Jurado S, et al. Chronic pain. Decreased motivation during chronic pain requires long-term depression in the nucleus accumbens. Science. 2014;345(6196):535-542. doi:10.1126/ science.1253994

[3] Creed M, Pascoli VJ, Lüscher C. Addiction therapy. Refining deep brain stimulation to emulate optogenetic treatment of synaptic pathology. Science. 2015;347(6222):659-664. doi:10.1126/science.1260776

[4] Strittmatter SM, Lo MM, Javitch JA, Snyder SH. Autoradiographic visualization of angiotensin-converting enzyme in rat brain with [3H]captopril: localization to a striatonigral pathway. Proc Natl Acad Sci US A. 1984;81(5) :1599-1603.doi:10.1073/pnas.81.5.1599

[5] Atwood BK, Kupferschmidt DA, Lovinger DM. Opioids induce dissociable forms of long-term depression of excitatory inputs to the dorsal striatum. Nat Neurosci. 2014;17(4):540-548. doi:10.1038/nn.3652

[6] Ploj K, Roman E, Gustavsson L, Nylander I. Basal levels and alcohol-induced changes in nociceptin/orphanin FQ, dynorphin, and enkephalin levels in C57BL/6J mice. Brain Res Bull. 2000;53(2): 219-226. doi: 10.1016/s0361-9230(00)00328-2

[7] Mansour A, Hoversten MT, Taylor LP, Watson SJ, Akil H. The cloned mu, delta and kappa receptors and their endogenous ligands: evidence for two opioid peptide recognition cores. Brain Res. 1995;700(1-2) :89-98. doi:10.1016/0006-8993(95)00928-j

[8] Saunders A, Macosko EZ, Wysoker A, et al. Molecular Diversity and Specializations among the Cells of the Adult Mouse Brain. Cell. 2018;174(4):1015-1030.e16. doi:10.1016/j.cell .2018.07.028

[9] Calipari ES, Bagot RC, Purushothaman I, et al. In vivo imaging identifies temporal signature of D1 and D2 medium spiny neurons in cocaine reward. Proc Natl Acad Sci US A. 2016;113(10):2726-2731. doi: 10.1073/pnas.1521238113



 




生物通微信公眾號
微信
新浪微博


生物通 版權所有

亚洲AV无码破解版在线观看_文轩探花在线观看_韩国美女主播自免费视频慰_中文无码vr最新无码av专区