劍橋大學:使用iPS技術使皮膚細胞年輕了30歲!

時間:2022年4月18日
來源:精準醫學趨勢

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劍橋大學的研究人員使用iPS技術使皮膚細胞年輕30歲!

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衰老是隨著時間的推移,生物體的健康狀況逐漸下降,導致組織功能障礙和疾病。

在細胞水平上,衰老與功能下降、基因表達改變和表觀基因組紊亂有關。

體細胞重編程,將體細胞轉化為誘導多能干細胞(iPSCs)的過程,可以逆轉這些與年齡相關的變化。

然而,在iPSC重編程過程中,體細胞身份丟失并且很難恢復,因為重新分化的iPSC往往更像胎兒細胞而不是成熟的成年細胞。

2022年4月8日,劍橋大學Diljeet Gill等人在eLife網站上發表了一篇題為《Multi-omic rejuvenof human cells by maturity phase transient reprogramming》的研究論文,首次開發出了“maturity phase transient reprogramming”。在這種方法中,重編程因子在再生點之前被表達出來,然后它們的誘導被撤回。

使用來自中年捐贈者的真皮成纖維細胞,研究發現,在MPTR期間,細胞暫時失去,然后恢復成纖維細胞的身份,這可能是由于增強子的表觀遺傳記憶和/或一些成纖維細胞基因的持續表達。

令人興奮的是,這項研究的方法極大地恢復了多種細胞特性,包括轉錄組,根據一項新的轉錄組時鐘測量,轉錄組恢復到了大約30年前的水平。

表觀基因組,包括H3K9me3組蛋白甲基化水平和DNA甲基化衰老時鐘,恢復到類似的程度。此外,MPTR成纖維細胞產生年輕水平的膠原,并顯示其遷移速度部分功能恢復。

最后,這項工作表明,更廣泛的重編程并不一定會導致更大的恢復,而是有一個最佳的時間窗口來恢復轉錄組和表觀基因組。

總的來說,這項研究表明,將年輕化與全多能性重編程分離開來是可能的,這將導致新的抗衰老基因和治療方法的發現。

 

衰老是幾乎所有生物的細胞和組織功能隨著時間的推移逐漸下降,與多種分子特征有關,如端??s短、遺傳不穩定性、表觀遺傳和轉錄變化以及錯誤折疊蛋白的積累。

這導致營養感覺紊亂,線粒體功能障礙和細胞衰老的發生率增加,影響整體細胞功能,細胞間通訊,促進干細胞池耗盡,并有助于組織功能障礙。

一些與年齡相關的變化的進展,如轉錄組和表觀遺傳變化,可以被高精度地測量,因此它們可以用來構建一個“衰老時鐘”,以高精度地預測人類和其他哺乳動物的實際年齡。

由于轉錄組和表觀遺傳變化是可逆的,這就提出了一個有趣的問題,即衰老的分子特性是否可以逆轉,細胞表型是否可以恢復。

誘導多能干細胞(iPSC)重編程是一個過程,幾乎任何體細胞可以轉化為胚胎干細胞的狀態。

有趣的是,iPSC的重新編程逆轉了許多與年齡相關的變化,包括端??s短和氧化應激。

值得注意的是,表觀遺傳時鐘被重置為0,這表明重新編程可以逆轉與衰老相關的表觀遺傳變化。

然而,iPSC的重編程也會導致原始細胞身份的喪失,從而導致功能的喪失。

相反,一種短暫的重編程方法,即Yamanaka因子(Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc)在短時間內(約50天)表達,可以在不喪失細胞身份的情況下實現細胞再生。

重編程可以在體內進行,事實上,Yamanaka因子在體內的周期性表達延長了野生型小鼠的壽命并改善了細胞功能。

另一種體內重編程方法也證實了視網膜神經節細胞年齡相關變化的逆轉,并能夠恢復青光眼小鼠模型的視力。

最近,體外的短暫重編程被證明可以逆轉人成纖維細胞和軟骨細胞老化的多個方面。

盡管如此,與完全iPSC重編程所實現的顯著減少相比,先前的短暫重編程方法所實現的表觀遺傳衰老逆轉太溫和了(約3年)。

而在這里,該研究建立了一種新的瞬時重編程策略(大約需要13天),其中Yamanaka因子在重編程的成熟階段表達,然后取消其誘導(成熟階段瞬時重編程,MPTR),該研究能夠實現穩健且非常顯著的年齡逆轉(~30歲),同時總體上保留了原細胞身份。

參考:https://elifesciences.org/articles/71624




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