鋅促進骨髓移植后免疫系統的再生和恢復

時間:2022年4月18日
來源:精準醫學趨勢

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對于癌癥患者來說,無論接受化療、骨髓移植還是細胞治療,他們都面臨著長期的淋巴細胞減少癥狀,這使他們面臨著感染和癌癥復發的風險。

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胸腺是T淋巴細胞發育的主要部位,T細胞的恢復依賴于胸腺組織的再生,但胸腺的修復和再生能力隨著年齡的增長而下降。

增強胸腺的修復和再生對于恢復免疫系統具有重要的臨床意義,但目前還沒有得到批準的治療方法。

鋅是公認的增強人體免疫力的微量元素。此前的研究也表明,鋅可以促進接受干細胞移植的癌癥患者免疫系統的恢復,但鋅究竟是如何發揮這一作用的尚不清楚。

最近,美國Fred Hutchinson癌癥研究中心的Jarrod Dudakov等人在《Blood》雜志上發表了一篇研究論文。

研究發現,鋅對正常T細胞的發育和損傷后的修復至關重要,鋅還可以通過促進胸腺再生來促進T細胞的生成。

本研究進一步揭示了造血干細胞移植后,胸腺細胞內積累的鋅被釋放到細胞外環境中,通過細胞表面受體GPR39刺激內皮細胞產生再生因子BMP4,從而促進胸腺組織再生。

飲食補充鋅可促進造血干細胞移植后小鼠胸腺再生和功能恢復。

研究團隊進一步證實,使用小分子激動劑直接靶向GPR39可以直接促進胸腺再生和功能恢復,且效果優于補充鋅。

總之,本研究增加了我們對鋅在免疫系統中的實際作用的理解,定義了一種新的組織再生途徑,也為造血干細胞移植后患者的免疫系統重建提供了一種創新的方法。

此前,Jarrod Dudakov的團隊研究了調節免疫系統胸腺自我修復的分子機制和細胞類型。

這些研究有助于提高疫苗的有效性,加速胸腺再生,促進化療、細胞治療、輻射暴露等后的免疫系統恢復。

先前的研究表明,低水平的鋅與T細胞減少和胸腺萎縮有關。

對于那些接受干細胞移植的多發性骨髓瘤患者來說,補充鋅可以促進免疫系統的恢復。但目前還不清楚鋅是如何發揮這些作用的。

鋅對T細胞發育和胸腺再生至關重要

在這項最新的研究中,研究小組發現,在僅僅三周的無鋅飲食后,小鼠的胸腺萎縮,成熟T細胞的產生顯著減少。

他們還發現,在免疫系統受損的小鼠中,缺鋅會減緩T細胞數量的恢復,而補充鋅則會比正常情況加快T細胞數量的恢復。在移植了造血干細胞的小鼠身上,他們觀察到類似的結果。

基于以上研究結果,研究小組認為,補鋅后,危險物質得到了更好的重構,外周血中的T細胞也得到了更好的重構。但鋅究竟如何發揮這些功能尚不清楚。

研究小組進一步發現,當發生破壞性事件(如放療、造血干細胞移植前的骨髓消融)時,胸腺細胞釋放之前積累的鋅,細胞表面受體GPR39感知細胞外鋅水平的變化,刺激內皮細胞。

產生再生因子BMP4,從而促進胸腺組織再生。

研究小組說,鋅通常通過飲食攝入,在胸腺細胞和發育中的T細胞中積累和儲存,如果發生破壞事件,這些細胞中的鋅會從細胞外釋放,導致細胞外鋅水平升高。從而觸發胸腺再生。

通過小分子激動劑直接靶向和激活GPR39,可立即啟動胸腺組織再生,促進T細胞重建,優于膳食鋅補充。


臨床轉化

接受造血干細胞移植的癌癥患者在接受礦物質補充治療后,如果在治療方案中補充鋅,首先應該確定自己是否真的缺鋅。

大多數患者都缺鋅,但目前還沒有好的標準來檢測這一點。

因此,他們正在開發一種方法來確定患者是否缺鋅,并將用于確認患者的鋅狀態是否與造血干細胞移植后的免疫系統恢復有關。

他們還在篩選能夠刺激GPR39的化合物,以促進治療后的胸腺再生和免疫系統重建。

此外,隨著人們年齡的增長,胸腺會逐漸萎縮,T細胞的輸出也會減少,這項研究也為減緩與年齡相關的免疫系統退化提供了希望。

參考:https://doi.org/10.1182/blood.2021013950



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