Science挑戰傳統觀點:被認為是基因表達關鍵的結構作用時間驚人的短

時間:2022年4月18日
來源:mit

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研究發現基因組循環在細胞中不會持續很長時間;關于環如何控制基因表達的理論可能需要修正。

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在人類染色體中,DNA 被蛋白質包裹,形成一條極長的串珠狀線。這條“弦”被折疊成許多環,科學家認為這些環可以幫助細胞控制基因表達并促進 DNA 修復等功能。而麻省理工學院的一項新研究表明,這些環非常動態,且比以前認為的壽命更短。

在這項新研究中,研究人員能夠監測活細胞中一段基因組的運動約兩個小時。他們發現這段拉伸完全作用的時間只有 3% 到 6%,作用持續時間只有 10 到 30 分鐘。研究人員說,研究結果表明,科學家目前對環狀結構如何影響基因表達的理解可能需要修改。

“該領域的許多模型都是這些靜態環調節這些過程的圖片。我們的新論文表明,這張圖片并不真正正確,”麻省理工學院生物工程Anders Sejr Hansen教授說?!拔覀冋J為這些域的功能狀態更加動態?!?/p>

Hansen 與麻省理工學院醫學工程與科學研究所物理系教授 Leonid Mirny 以及馬克斯普朗克分子細胞生物學研究所小組組長 Christoph Zechner 是這項新研究的高級作者之一。

環狀結構以外

包括 MIT 米爾尼小組在內的科學家使用計算機模擬和實驗數據,表明基因組中的環狀結構是由一個稱為擠壓的過程形成的,在這個過程中,分子馬達會促進逐漸變大的環的生長。每次遇到 DNA 上的“停止標志”時,電機就會停止。擠出這種環的馬達是一種稱為黏連蛋白(cohesin)的蛋白質復合物,而與 DNA 結合的染色質結構蛋白CTCF則作為停止標志。CTCF 位點之間的這些 cohesin 介導的環在先前的實驗中可見。

然而,這些實驗只提供了一個瞬間的快照,沒有關于環如何隨時間變化的信息。在他們的新研究中,研究人員開發了一種技術,使他們能夠熒光標記 CTCF DNA 位點,以便他們可以在幾個小時內對 DNA 環進行成像。他們還創建了一種新的計算方法,可以從成像數據中推斷出循環事件。

“這種方法對于我們區分實驗數據中的信號和噪聲并量化循環至關重要,”Zechner 說?!拔覀兿嘈?,隨著我們繼續通過實驗突破檢測極限,這些方法對生物學將變得越來越重要?!?/p>

研究人員使用他們的方法對小鼠胚胎干細胞中的一段基因組進行了成像?!叭绻覀儗⑽覀兊臄祿旁谝粋€持續約 12 小時的細胞分裂周期的背景下,那么完全形成的環實際上只存在約 20 到 45 分鐘,或者大約 3% 到 6% 的時間?!?/p>

“如果這個環狀結構只存在于細胞周期的如此短時期,我們不應該認為這種完全環的狀態是基因表達的主要調節因子,我們認為我們需要新的模型來了解基因組的 3D 結構如何調節基因表達、DNA 修復和其他功能性下游過程?!?/p>

雖然完全形成的環很少見,但研究人員發現大約 92% 的時間存在部分擠壓的環。以前檢測基因組中的環的方法很難觀察到這些較小的環。

“在這項研究中,通過將我們的實驗數據與聚合物模擬相結合,我們現在能夠量化非環狀、部分擠壓和完全環狀狀態的相對程度?!?/p>

“由于這些交互非常短暫,但非常頻繁,以前的方法無法完全捕捉它們的動態,”Gabriele 補充道?!巴ㄟ^我們的新技術,我們可以開始解決完全循和非環狀態之間的轉換?!?/p>

研究人員假設這些部分環可能在基因調控中發揮比完全形成的環更重要的作用。當環開始形成然后分解時,DNA 鏈會沿著彼此運行,這些相互作用可能有助于調節元件(如增強子和基因啟動子)找到彼此。

“在超過 90% 的時間里,會有一些短暫的環,大概重要的是讓這些環永遠被擠出,擠壓過程本身可能比僅在短時間內發生的完全環狀態更重要?!?/p>

更多環結構​

由于基因組中的大多數其他環比研究人員在本文中研究的環弱,他們懷疑許多其他環也將被證明是高度瞬態的。他們現在計劃在各種細胞類型中使用他們的新技術研究一些其他環狀結構。

“大約有 10,000 個這樣的環,我們已經研究過一個,我們有很多間接證據表明結果可以推廣,但我們還沒有證明這一點。使用我們建立的技術平臺,它結合了新的實驗和計算方法,我們可以開始研究基因組中的其他環?!?/p>

研究人員還計劃研究特定環在疾病中的作用。許多疾病,包括稱為 FOXG1 綜合征的神經發育障礙,可能與錯誤的環動力學有關。研究人員現在正在研究 FOXG1 基因的正常和突變形式以及致癌基因 MYC 是如何受到基因組環形成的影響的。


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