eLife:穿過狹窄的通道有助于轉移性癌細胞存活

時間:2022年4月18日
來源:The Scientist

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體外和小鼠實驗表明,癌細胞是如何通過微小的孔(模擬轉移的物理體驗)抵抗程序性細胞死亡,并避免被通常會殺死它們的免疫細胞發現的。

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當癌癥轉移時,細胞從最初的惡性腫瘤中分離出來,在身體的其他地方形成集落,并變得越來越具有攻擊性和危險性。

自1997年以來,大量的科學論文表明,隨著腫瘤越來越大,在一個狹窄的空間里越擠越緊,腫瘤越容易轉移,生存能力、侵襲性和侵襲性也越強?,F在,3月8日發表在《eLife》雜志上的一項研究表明,在體外和小鼠身上,一種不同的被稱為受限遷移的壓縮——轉移的癌細胞在擠壓狹窄的血管時經歷這種壓縮——可以刺激不同的變化,幫助細胞存活。

這是一個“相當令人驚訝”的結果,roman Levayer說,他是法國巴斯德研究所的一個細胞死亡和癌癥研究人員,他沒有參與這項研究,因為對于非癌細胞來說,“壓縮通常與細胞死亡和凋亡有關?!?/p>

“他們的結果對科學界來說很重要,指出我們需要考慮機械刺激對癌細胞的直接影響,不僅在原發部位,而且在轉移的所有步驟,以便開發更好的治療策略?!毕ED塞浦路斯大學癌癥生物物理實驗室的負責人Triantafyllos Stylianopoulos補充道,他也沒有參與這項研究。

壓縮對癌細胞有好處

通常,癌細胞的轉移是有風險的。雖然對臨床醫生來說,轉移性癌癥比固定的腫瘤更難治療,但它們也變得更容易受到一種稱為anoikis的細胞死亡機制的傷害,這是一種細胞凋亡,可以在運輸過程中發生,當整合素蛋白斷裂并脫離細胞外基質時觸發。在健康細胞中,anoikis的發生是為了防止細胞在錯誤的地方生長。

該研究的合著者Gabriel Ichim是法國里昂大學的細胞死亡研究人員,他說受限遷移的“機械威脅”可能是癌細胞的高度誘變壓力。事實上,之前的研究已經表明,受限遷移會改變基因表達,并引發信號通路的變化?!坝袝r癌細胞掙扎著穿過一個洞,細胞核破裂,然后……核心將進行改革。這就會導致DNA損傷,導致大量的突變”,Ichim補充道。eLife的這篇論文認為,是轉移細胞的受限遷移過程,而不是對初始腫瘤的機械壓迫,引發了阻止anoikis的變化,使細胞更有可能存活。

研究人員通過迫使人類乳腺癌細胞通過僅3微米寬的通道,然后培養它們,模擬了癌細胞遷移時可能在體內遇到的限制條件。研究小組對細胞進行了染色,以尋找細胞凋亡的生物標記,結果發現沒有一個細胞被激活,這表明擠壓通道不會影響細胞的生存能力或增殖能力。當研究人員測量它們在癌細胞不依附于任何東西并對細胞死亡機制保持脆弱的條件下形成菌落的能力時,他們發現,在遷移挑戰后的頭幾天里,穿過狹窄通道的細胞表現優于對照組。這表明,被壓縮的細胞確實能更好地抵抗anoikis,盡管這種效果會隨著時間的推移而減弱。與此同時,來自被壓縮腫瘤的細胞沒有穿過通道,對anoikis沒有表現出任何增加的抵抗力。Stylianopoulos認為,有一種可能性是,限制遷移進一步推進了由原發腫瘤壓迫引發的表型改變,但這不是設計實驗來回答的問題。

哈佛大學腫瘤學家蘭斯·穆恩沒有參與這項研究,他認為這些毛孔是一個有用但不完美的模型,由于實際的受限遷移是一個較長的旅程,需要穿過一個纖維網絡,而這些纖維需要被推開。他很好奇癌細胞是否會被迫通過水凝膠基質,從而產生同樣的結果。

壓迫性腫瘤與局限性腫瘤的區別

為了尋找擠壓細胞和未擠壓細胞之間的差異,研究人員對對照和實驗乳腺癌細胞中的RNA進行了測序,并在通道穿行的細胞中發現了一個獨特的轉錄譜,其中包括抑制凋亡的蛋白的上調。他們還進行了Western blot分析,結果顯示經過限制遷移的細胞表現出表觀遺傳變化——特別是組蛋白修飾——這降低了細胞核的硬度,增加了它們的運動性,并賦予它們對免疫反應更大的免疫力。

通常情況下,免疫細胞如自然殺傷細胞和T細胞在殺死血液中的癌細胞方面非常有效。但是,當這些免疫細胞與受到遷移挑戰或控制的乳腺癌細胞一起培養時,更多的被擠壓的細胞存活下來。

在他們的體外實驗之后,研究人員給免疫缺陷小鼠注射了控制性或遷移性細胞。六周后,染色的組織樣本顯示實驗組有更多的轉移和更不健康的肺組織,這表明收縮的癌細胞更具攻擊性,對anoikis更有抵抗力,因此更容易遷移并在肺中扎根。

匹茲堡大學的癌癥生物工程師Ioannis Zervantonakis沒有參與這項研究,他說:“小鼠實驗提供了關鍵證據,證明體外的侵略性行為也能在體內轉化?!薄叭欢?,這個小鼠模型有許多局限性,因為它不包括適應性免疫系統,只建立了腫瘤細胞進入血液后的轉移級聯步驟。最終,開發更好的體內模型來詳細研究轉移級聯過程中每一步的轉移進展,這是癌癥生物力學領域面臨的主要挑戰。

展望未來,Ichim說跟蹤體內單細胞的活動將是有益的。他還建議,研究人員應該測試現有的誘導anoikis的藥物,或者其他能夠放松和軟化被壓縮的癌細胞的藥物,這些藥物可能會減少受限遷移的影響,使細胞更容易死亡。與此同時,Stylianopoulos說,他想看看同樣的現象是否也會發生在其他類型的癌癥上,比如前列腺癌、結腸癌和胰腺癌。

癌癥力學生物學仍然是一個鮮為人知的領域,很少受到關注,盡管他將這項研究描述為“朝著新方向邁出的一步”,他說,要確定Ichim和他的同事所發現的一系列事件是否適用于人類腫瘤的侵襲和轉移,還有很多工作要做。

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