動物物種間累積的基因突變揭示了衰老的秘密

時間:2022年4月18日
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這是第一項比較許多動物物種突變積累的研究,它使人們對這些基因變化在衰老和癌癥中的作用這一由來已久的問題有了新的認識。維康桑格研究所的研究人員發現,盡管不同動物的壽命和體型存在巨大差異,但它們在結束自然生命時,基因變化的數量是相似的。他們的發現支持了長期以來的理論,即體細胞突變在衰老中發揮作用。

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這是第一項比較許多動物物種突變積累的研究,它使人們對這些基因變化在衰老和癌癥中的作用這一由來已久的問題有了新的認識。來自維康桑格研究所的研究人員發現,盡管在壽命和體型上存在巨大差異,但不同的動物物種在結束它們的自然生命時,基因變化的數量是相似的。對16種不同哺乳動物的全基因組測序結果證實,物種壽命越長,突變發生的速度就越慢。這支持了長期存在的理論,即體細胞突變在衰老中發揮作用。

該研究小組的報告發表在《自然》雜志上,其資深作者Inigo Martincorena博士說:“衰老是一個復雜的過程,是我們細胞和組織中多種形式分子損傷的結果。自20世紀50年代以來,人們就推測體細胞突變與衰老有關,但對它們的研究一直很困難。隨著DNA測序技術的最新進展,我們終于可以研究體細胞突變在衰老和多種疾病中的作用。這種不同種類的哺乳動物在其細胞中以相似數量的突變結束生命,這是一個令人興奮和有趣的發現?!痹谒麄冾}為“哺乳動物的體細胞突變率隨壽命而變化”的報告中,作者總結道,“這些數據揭示了哺乳動物的共同突變過程,并表明體細胞突變率在進化上受到限制,可能是衰老的一個促成因素?!?/p>

遺傳變化,即所謂的體細胞突變,發生在一個有機體的整個生命周期的所有細胞中。這是一個自然過程,人體細胞每年會發生20到50次突變。這些突變大部分是無害的,但其中一些會導致細胞癌變或損害細胞的正常功能。自20世紀50年代以來,一些科學家推測,這些突變可能在衰老過程中發揮了作用。研究小組指出:“它們是癌癥發展的基礎,而且幾十年來一直被推測與衰老有關?!?/p>

但是觀察體細胞突變的困難使得研究這種可能性具有挑戰性。Martincorena及其同事進一步指出:“直接研究正常組織中的體細胞突變具有挑戰性,因為很難檢測出存在于單個細胞或組織中的小型克隆中的突變?!?/p>

在過去的幾年里,技術的進步終于允許在正常組織中觀察到基因變化,這為回答這個問題帶來了希望。該團隊進一步指出:“只有最近的技術發展,如將單個細胞體外擴增成集落、顯微解剖組織學單位、單細胞測序或單分子測序,才開始使研究正常組織中的體細胞突變成為可能?!?/p>

另一個長期存在的問題是皮托的悖論。由于癌癥是從單細胞發展而來的,從理論上講,身體更大(因此細胞更多)的物種患癌癥的風險應該更高。然而,動物的癌癥發病率與體型無關。一些模型預測,患癌癥的風險應該與有轉化風險的細胞數量成比例增加。然而,在不同物種之間,體重和癌癥風險之間似乎沒有相關性?!比藗冋J為,體型較大的動物進化出了更好的預防癌癥的機制。然而,正如研究人員所承認的那樣,“物種間癌癥風險的進化降低是否部分是通過體細胞突變率的降低實現的仍不得而知……如果體細胞突變導致衰老,理論預測體細胞突變率可能與物種間的壽命呈負相關?!庇捎陔y以測量物種間的體細胞突變率,這一預測在很大程度上仍未得到驗證?!?/p>

在他們報告的研究中,Wellcome Sanger研究所的團隊和同事們開始測試這些理論,并使用全基因組測序技術測量了16種哺乳動物的體細胞突變,涵蓋了廣泛的壽命和體重。這些物種包括人類、老鼠、獅子、長頸鹿、老虎,以及長壽、高度抗癌的裸鼴鼠。他們寫道:“為了研究不同種類哺乳動物的體細胞突變,我們從16個物種的56個個體中分離出208個個體的腸隱窩,這些個體的壽命和體型各不相同?!庇糜诜治龅臉颖居稍S多組織提供,包括倫敦動物學會。

對突變模式(或突變簽名)的分析提供了工作中的突變過程的信息。研究人員發現,體細胞突變隨著時間的推移線性累積,而且它們是由包括人類在內的所有物種的相似機制引起的,盡管這些動物的飲食和生活歷史非常不同。

體細胞突變在衰老過程中可能扮演的角色的證據是,體細胞突變的比率隨著每個物種壽命的增加而降低。研究人員報告說:“值得注意的是,每年體細胞突變率在不同物種之間變化很大,并與物種壽命呈強烈的負相關關系,沒有其他生命史特征顯示出類似的關聯?!?/p>

盡管被研究的16個物種在壽命和體重方面存在巨大差異,但每只動物一生中獲得的體細胞突變數量相對相似。平均而言,一只長頸鹿比一只老鼠大4萬倍,一個人的壽命是老鼠的30倍,但這三個物種在壽命結束時每個細胞的體細胞突變數量的差異只有3倍左右。研究小組在論文中寫道:“盡管我們所研究的物種的生活史存在很大差異——包括壽命變化約為30倍,體重變化約為4萬倍——但在壽命末期,體細胞突變負擔的變化僅為3倍左右?!?/p>

該研究的第一作者、來自維康桑格研究所的亞歷克斯·卡根博士對研究結果發表了評論?!霸诶鲜蠛屠匣⑦@樣彼此不同的動物身上發現相似的基因變化模式是令人驚訝的。但這項研究最令人興奮的方面是發現,壽命與體細胞突變率成反比。這表明體細胞突變可能在衰老中起作用,盡管可能有其他解釋。在接下來的幾年里,將這些研究擴展到更多樣化的物種,如昆蟲或植物,將是令人著迷的?!?/p>

對皮托悖論的解答仍在繼續。在考慮了壽命后,作者發現體細胞突變率和身體質量之間沒有顯著的聯系,這表明其他因素一定與大型動物相對于其體型降低癌癥風險的能力有關。

該研究的第一作者、來自維康桑格研究所的艾德里安·貝茲-奧爾特加博士說:“體細胞突變率的差異似乎可以用壽命差異而非體型差異來解釋,這一事實表明,盡管調整突變率聽起來像是控制物種間癌癥發病率的一種優雅方式,但進化實際上并未選擇這條路徑?!焙苡锌赡艿氖?,每當一個物種進化到比它的祖先更大的體型時——比如長頸鹿、大象和鯨魚——進化就會提出一個不同的解決方案。我們需要更詳細地研究這些物種來找到答案?!?/p>

倫敦動物學會野生動物獸醫病理學家西蒙·斯皮羅博士說:“動物在動物園里的壽命通常比在野外長得多,所以我們的獸醫的時間經?;ㄔ谔幚砼c衰老有關的問題上。這項研究中發現的基因變化表明,在廣泛的哺乳動物中,老年疾病都是相似的,無論是從7個月開始還是70歲開始,這將有助于我們讓這些動物在晚年保持快樂和健康?!?/p>

了解衰老的確切原因仍然是一個未解決的問題和一個積極的研究領域。衰老很可能是由我們的細胞和組織在整個生命過程中遭受的多種類型的損傷累積造成的,包括體細胞突變、蛋白質聚集和表觀遺傳變化等。比較不同壽命物種之間這些過程的速率,可以揭示它們在衰老中的作用。

正如作者在他們的報告中總結的那樣,“總的來說,這項研究提供了對哺乳動物體細胞突變的詳細描述,確定了共同和可變的特征,并闡明了長期存在的假設?!痹诰哂忻黠@不同的生理、生活史、基因組組成和誘變暴露的物種中,跨越生命樹和組織的尺度,類似的研究有望改變我們對體細胞突變及其對進化、衰老和疾病的影響的理解?!?/p>

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