《Nature》第一張全面的人類造血干細胞發育圖

時間:2022年4月14日
來源:Nature

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沒有人能成功地用人類多能干細胞制造出功能性血液干細胞,因為我們對我們試圖制造的細胞了解不夠。

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人血干細胞由胚胎主動脈壁的特化內皮細胞產生。加州大學洛杉磯分校的科學家對這一過程的證實澄清了長期以來關于干細胞細胞起源的爭議。

加州大學洛杉磯分校(UCLA)的科學家和同事們創造了一份史無前例的路線圖,追溯了人類胚胎中血液干細胞發展的每一步,為科學家們在實驗室中制造全功能血液干細胞提供了藍圖。

2022年4月13日發表在《自然》雜志上的研究可能有助于擴大白血病等血癌和鐮狀細胞病等遺傳性血液疾病的治療選擇。

血液干細胞,又稱造血干細胞,具有無限復制自己的能力,并能分化成人體的每一種血細胞。幾十年來,醫生們一直使用來自捐獻者骨髓和新生兒臍帶的造血干細胞進行血液和免疫疾病的移植治療,以挽救生命。然而,由于缺乏匹配的獻血者以及臍帶血中干細胞數量少,這些治療方法受到了限制。

研究人員試圖通過在實驗室中從人類多能干細胞中創造出血液干細胞來克服這些限制,這種多能干細胞有可能產生人體中的任何類型的細胞。但成功的希望渺茫,部分原因是科學家缺乏將實驗室培養的細胞分化成自我更新的血液干細胞而不是短壽命的血液祖細胞的指令,后者只能產生有限的血細胞類型。

Vincenzo Calvanese and Hanna Mikkola

Vincenzo Calvanese(左)和Hanna Mikkola自2012年以來一直在加州大學洛杉磯分校進行血液干細胞研究。

“沒有人能成功地用人類多能干細胞制造出功能性血液干細胞,因為我們對我們試圖制造的細胞了解不夠,”加州大學洛杉磯分校學院分子、細胞和發育生物學教授、加州大學洛杉磯分校瓊森綜合癌癥中心成員Mikkola說。

新路線圖將幫助研究人員了解這兩種細胞類型之間的根本差異,這對于創造適合用于移植治療的細胞至關重要。

Calvanese說:“我們現在有了一本關于造血干細胞如何在胚胎中制造的手冊,以及它們如何獲得使其對患者有用的獨特特性的手冊?!痹谌祟愒煅杉毎l育圖譜網站上,公眾可以獲得這些未經鑒定的數據。

該研究團隊包括來自德國Tübingen大學和澳大利亞默多克兒童研究所的科學家,他們利用單細胞RNA測序和空間轉錄組學創建了這個資源,新技術使科學家能夠識別獨特的基因網絡和數千個個體細胞的功能,并揭示這些細胞在胚胎中的位置。

這些數據使我們能夠跟蹤血液干細胞,因為它們從造血內皮細胞出現,并在其發育過程中通過不同的位置遷移,從主動脈開始,最終到達骨髓。重要的是,該圖譜揭示了它們成熟過程中的特定里程碑,包括它們到達肝臟,在那里它們獲得了血液干細胞的特殊能力。

為了解釋成熟過程,Mikkola將未成熟的血液干細胞比作有抱負的外科醫生。就像外科醫生需要通過不同階段的訓練來學習如何進行手術一樣,未成熟的血液干細胞也必須通過不同的位置來學習如何作為血液干細胞工作。

研究小組還確定了血管壁中產生血液干細胞的確切前體。這一發現澄清了一個長期存在的爭議,即干細胞的細胞來源和制造血液干細胞而不是血液祖細胞所需的環境。

現在,研究人員已經確定了與人類血液干細胞發育的不同階段相關的特定分子特征,科學家可以利用這個資源來看看他們離在實驗室中制造可移植的血液干細胞有多近。

Mikkola說:“以前,如果我們試圖從多能細胞中培育出血液干細胞,但沒有進行移植,我們就不知道在這個過程中哪里失敗了?,F在,我們可以將細胞置于我們的路線圖中,看看我們在哪里取得了成功,在哪里存在不足,并根據胚胎的指示微調分化過程?!?/p>

此外,這幅圖還可以幫助科學家了解胚胎中發育的造血細胞是如何導致人類疾病的。例如,它為研究為什么一些在子宮內開始的血癌比出生后發生的更具有侵略性提供了基礎。

Mikkola說:“現在我們已經創建了一個在線資源,全世界的科學家都可以使用它來指導他們的研究,真正的工作已經開始了。這是一個非常激動人心的時刻,因為我們終于將看到我們的勞動成果?!?/p>

參考文獻:“Mapping human haematopoietic stem cells from haemogenic endothelium to birth” 13 April 2022, Nature. DOI: 10.1038/s41586-022-04571-x

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