Science Advances:Piezo1可能是杜氏肌營養不良癥患者肌肉再生的關鍵

時間:2022年3月22日
來源:University of Pennsylvania School of Medicine

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通過追蹤單一蛋白質Piezo1的影響,研究人員發現,在Duchenne肌營養不良癥患者的肌肉中恢復它可以提高他們有效愈合的能力。

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“我們發現肌肉干細胞有各種各樣的延伸,用來感知他們的環境,以對損傷作出反應,所有這些都是由Piezo1蛋白控制的,”該研究的主要作者,Foteini Mourkioti博士說,他是整形外科的助理教授?!斑@與之前的觀點相反,之前的觀點認為肌肉干細胞只是圓形的,在未受損的肌肉中處于休眠狀態?!?/p>

Piezo1蛋白是在大約十年前被發現的,并在去年獲得了諾貝爾獎,但它在骨骼肌中的功能在很大程度上還不為人所知。然而,當賓夕法尼亞大學的研究人員在肌肉干細胞中檢測它時,他們發現它控制著細胞如何形成和協調它們對肌肉損傷的反應。

一般來說,肌肉干細胞被身體召喚來修復肌肉組織損傷。人們對它們是如何做到這一點的知之甚少,因為對它們的大多數研究都是通過實驗室中的時間點觀察完成的。但是Mourkioti和她的團隊能夠觀察老鼠,并發現它們的肌肉干細胞有突起,它們用來相互交流,使它們看起來像神經元(神經細胞)。

Mourkioti的團隊還發現肌肉干細胞存在于三種不同類型的平衡中:反應細胞(或活動細胞)、中間細胞和感覺細胞(更接近未分配的干細胞)。細胞越活躍,它們的突起就越少,而感覺干細胞通常有更多的突起。在受傷的過程中,研究人員觀察到肌肉干細胞集中于它們的反應細胞的快速反應。如果損傷足夠大或需要足夠的時間,中間細胞,最終,感覺細胞會被引入來處理損傷,并相應地調整它們的形態。

實際上,如果肌肉干細胞像軍隊一樣組織起來,突起較少(或沒有)的反應細胞將成為“休克部隊”,而突起4個或更多的感覺細胞相當于將軍在前線部隊被擊潰時召集的預備隊。當這些儲備細胞被召集起來時,它們會改變形狀,使突起減少。

杜氏肌營養不良癥是一種遺傳性疾病,其特征是持續的肌肉損傷,因此,需要持續的修復。研究發現,患有營養不良肌肉的老鼠的干細胞中有顯著的Piezo1水平低于那些沒有營養不良肌肉的老鼠。當研究人員觀察營養不良小鼠的肌肉干細胞對損傷的反應時,他們注意到從感覺狀態到活動狀態的轉變有顯著的延遲。細胞也有更厚更長的突起,這表明它們沒有得到正確的控制。

實際上,如果沒有一個能干的將軍領導,肌肉干細胞大軍就會陷入混亂,而修復杜氏肌萎縮癥所造成的損傷所需的大量反應將會使其不堪負荷。

然而,通過這些觀察,Mourkioti和她的團隊相信他們發現了扭轉局面的關鍵。

通過一種被稱為Yoda1的小分子治療,骨骼肌營養不良的動物體內重新打開了Piezo1的通道。通過這個實驗,他們注意到肌肉干細胞恢復了正常的結構和功能,肌肉再生能力比以前更強。

Mourkioti說:“盡管過去十年在治療杜氏肌營養不良癥方面取得了進展,但目前的治療策略仍然沒有考慮到肌肉干細胞?!薄暗绻覀儗W⒂诒M量減少干細胞耗竭和保持肌肉干細胞的再生能力,我們的工作表明,重新激活Piezo1可能是關鍵,可以單獨使用或與其他療法聯合使用?!?/p>

這項研究不僅對杜氏肌營養不良癥有具體的意義,而且對其他因干細胞功能受損(包括自然衰老)而導致肌肉無力的患者也有好處。

Mourkioti和她的團隊希望研究是否需要額外的注射治療來維持肌肉干細胞的活性。他們還希望進一步研究Piezo1在體內的功能,并在臨床前營養不良動物模型中進行更多的試驗,這些動物的體型與人類相當。

Mourkioti說:“更好地理解Piezo1的工作方式可能有助于設計更精確的療法?!?/p>

本研究部分得到了美國國家航空航天局(80NSSC19K1602)和美國國立衛生研究院/美國國立關節炎、肌肉骨骼和皮膚病研究所(R01HL146662)的資助。

Journal Reference:

  1. Nuoying Ma, Delia Chen, Ji-Hyung LeePaola Kuri, Edward Blake Hernandez, Jacob Kocan , Hamd Mahmood, Elisia D. Tichy, Panteleimon Rompolas and Foteini Mourkioti. Piezo1 regulates the regenerative capacity of skeletal muscles via orchestration of stem cell morphological states. Science Advances, 2022 DOI: 10.1126/sciadv.abn0485

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